Enfermedades Autoinmunes, Inflamatorias e Infecciosas » Inmunopatología
Coordinador de Grupo
Francisco Borrego Rabasco
Doctor en Medicina
Ikerbasque Research Professor
Hospital Universitario Cruces
Contacto
(0034) 94 600 6000 ext. 7079
Miembros del Grupo
Agurtzane Bilbao Aburto
Leire Dopazo Fernández
Pedro Manuel Gamboa Setien
Ane Orrantia Robles
Sergi Padilla Parra
Raquel Pérez Garay
Laura Santos-Díez Vázquez
Iñigo Terrén Martínez
Joana Vitallé Andrade
Olatz Zenarruzabeitia Belaustegi
Líneas de Investigación
Células natural killer (NK) y cáncer: a la búsqueda de nuevos métodos para incrementar la eficacia de la inmunoterapia tumoral.
Papel de la familia de receptores CD300 en la respuesta inmunológica.
Actividades del Grupo

Células natural killer (NK) y cáncer: a la búsqueda de nuevos métodos para incrementar la eficacia de la inmunoterapia tumoral.

Las células NK son una subpoblación de linfocitos que desempeñan un papel vital en la respuesta inmune frente al desarrollo de tumores e infecciones virales. La lisis de células infectadas por virus y células transformadas está regulada por señales que se generan desde receptores activadores e inhibidores en la superficie de las células NK. Además de su capacidad citotóxica, la activación de células NK lleva a la liberación de citocinas, tales como interferón (IFN)-?, factor de necrosis tumoral (TNF) y factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF). La liberación de estas citocinas es particularmente importante para el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, la reconstitución celular después del trasplante de médula haploidéntico, y en el control del crecimiento tumoral. Numerosos estudios in vitro han demostrado que las células NK de sangre periférica ejercen una potente actividad citotóxica frente a diversas líneas de células tumorales, la cual aumenta significativamente después de la activación de las células NK con ciertas citocinas tales como la interleucina (IL)-2, IL-12, IL-15, IL-18, IFN-? e IFN-?. Debido a su gran capacidad para lisar células tumorales, las células NK se han descrito como prometedores efectores en la inmunoterapia adoptiva contra el cáncer. Existen muchas ventajas en el uso de células NK como parte de la inmunoterapia.

Nuestro grupo pretende descubrir nuevas estrategias con el objetivo de modular la actividad NK para combatir el cáncer. Para ello, los objetivos que tenemos son: identificar y validar nuevas dianas terapéuticas en cáncer, identificación de las bases moleculares de células NK memoria que se caracterizan por funciones efectoras aumentadas, identificar mecanismos que incrementen la eficacia de anticuerpos terapéuticos que usan células NK en su mecanismo de acción, y generación de células NK transducidas con receptores quiméricos de antígeno.

Papel de la familia de receptores CD300 en la respuesta inmunológica.

La familia de receptores CD300 reconocen fosfolípidos, tales como fosfatidilserina (PS) y fosfatidiletanolamina (PE). A través de su unión a lípidos, esta familia de receptores tiene un papel muy importante en la respuesta del huésped en condiciones patológicas severas y en procesos biológicos complejos, tales como la fagocitosis, proliferación celular y producción de citocinas. La PS se segrega, junto con la PE, a la parte interna de la membrana en las células que están en reposo. La pérdida de la asimetría de la membrana plasmática se produce durante apoptosis, injuria celular, infecciones virales y transformación maligna. Nuestro grupo está investigando como la exposición de PS y PE modula la respuesta inmunológica e inflamatoria, a través de su interacción con las moléculas CD300, durante el curso de ciertas infecciones por virus, como el VIH También estamos caracterizando la expresión de las moléculas CD300 en el neonato con el objetivo de determinar si tienen un papel relevante en la inmunodeficiencia del recién nacido.

Proyectos Financiados - Investigador Principal

Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): participación de la familia de receptores CD300 en la inflamación crónica y mecanismos de escape viral. Financiación: Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad. Número de referencia: PI13/00889. Investigador Principal: Francisco Borrego. 2014-2016.

The CD300 family of receptors in HIV infection. Financiación: Marie Curie, Career Integration Grant, European Commission. Número de referencia: CIG631674. Investigador Principal: Francisco Borrego. 2014-2018.

Papel de la familia de receptores CD300 en el Sistema Inmunológico del neonato. Financiación: SAIOTEK, Gobierno Vasco. Número de referencia: SAIO13-PE13BF005. Investigador Principal: Francisco Borrego. 2013.

Identificación y validación de nuevas dianas terapéuticas en cáncer hematológico. Financiación: Departamento de Salud, Gobierno Vasco. Número de referencia: 2013111034. Investigador Principal: Francisco Borrego. 2013-2015.

Increasing natural killer (NK) cell effector functions for the treatment of pediatric hematological cancer. Financiación: BIOEF-Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitarias. Número de referencia: BIO13/CI/011. Investigador Principal: Francisco Borrego. 2015-2017.

Proyectos Financiados - Investigador Colaborador

Aplicación de la proteómica, estudios celulares y de citocinas para la identificación de los factores inmunológicos del huésped implicados en el fallo multiorgánico de pacientes con sepsis graves y síndromes hemofagocíticos. Financiación: Departamento de Salud, Gobierno Vasco. Investigadora Principal: Itziar Astigarraga. 2013-2015.

Estudio comparativo del efecto inmunomodulador de diferentes tipos de células multipotentes (CB-SC, PB-MSC y CB-MSC) sobre los diversos tipos celulares del linaje blanco sanguíneo. Financiación: SAIOTEK, Gobierno Vasco. Número de referencia: SAIO13-PE13BF006. Investigadora Principal: Cristina Eguizábal. 2013.

Proyecto: Arming human NK cells with chimeric antigen receptors (CARs) for the treatment of refractory pediatric hematological cancer. Financiación: BIOEF-Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitarias. Número de referencia: BIO13/CI/009. Investigadora Principal: Cristina Eguizabal. 2015-2017.

Publicaciones Científicas

Herrera L, Salcedo JM, Santos S, Vesga MA, Borrego F, Eguizabal C. OP9 feeder cells are superior to M2-10B4 cells for the generation of mature and functional natural killer cells from umbilical cord hematopoietic progenitors. Front Immunol. 2017;8:755. FI:6,429(Q1). DOI:10.3389/fimmu.2017.00755.

Vitalle J, Zenarruzabeitia O, Terren I, Plana M, Guardo AC, Leal L, et al; RISVAC-03 Study Grp. Monocytes Phenotype and Cytokine Production in Human Immunodeficiency; Virus-1 Infected Patients Receiving a Modified Vaccinia Ankara-Based; HIV-1 Vaccine: Relationship to CD300 Molecules Expression. Front Immunol. 2017;8: 836. FI:6,429(Q1). DOI:10.3389/fimmu.2017.00836.

Zenarruzabeitia O, Vitallé J, Astigarraga I, Borrego F. Natural Killer Cells to the Attack: Combination Therapy against Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2017;23:615-7. FI:9,619. EDITORIAL MAtERIAL

Borrego F, Larrucea S, Solana R, Tarazona R. Editorial: NK Cell-Based Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2016;7:249. FI:6,429(Q1). DOI: 10.3389/fimmu.2016.00249. ABSTRACT

Dimitrova M, Zenarruzabeitia O, Borrego F, Simhadri VR. CD300c is uniquely expressed on CD56 bright Natural Killer Cells and differs from CD300a upon ligand recognition. Sci Rep. 2016; 6:23942. FI:4,259(Q1). DOI: 10.1038/srep23942.

García-Obregón S, Seijas I, Pilar-Orive J, Ruano C, Peña A, Zenarruzabeitia O et al. High levels of sCD25 and sCD163 in patients diagnosed with sepsis. Could they be useful for sepsis diagnosis and differential diagnosis with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH)?. Pediatr Blood Cancer. 2016;63:S42. FI:2,513(Q1). ABSTRACT

Li H, Borrego F, Nagata S, Tolnay M. Fc Receptor-like 5 Expression Distinguishes Two Distinct Subsets of Human Circulating Tissue-like Memory B Cells. J Immunol. 2016;196:4064-74. FI:4,856(Q1). DOI: 10.4049/jimmunol.1501027.

Zenarruzabeitia O, Vitallé J, García-Obregón S, Astigarraga I, Eguizabal C, Santos S, et al. The expression and function of human CD300 receptors on blood circulating mononuclear cells are distinct in neonates and adults. Sci Rep. 2016;6:32693. FI:4,259(Q1). DOI: 10.1038/srep32693.

Iglesias-Ara A, Zenarruzabeitia O, Buelta L, Merino J, Zubiaga AM. E2F1 and E2F2 prevent replicative stress and subsequent p53-dependent organ involution. Cell Death Differ. 2015;22:1577-1589. FI:8,218(Q1). DOI:10.1038/cdd.2015.4.

Simhadri VR, Dimitrova M, Mariano JL, Zenarruzabeitia O, Zhong W, Ozawa T, et al. A Human Anti-M2 Antibody Mediates Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) and Cytokine Secretion by Resting and Cytokine-Preactivated Natural Killer (NK) Cells. PLoS One. 2015. FI:3,057(Q1). DOI:10.1371/journal.pone.0124677.

Zenarruzabeitia O, Vitalle J, Eguizabal C, Simhadri VR, Borrego F. The biology and disease relevance of CD300a, an inhibitory receptor for phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine. J. Immunol. 2015;194:5053-5060. FI:4,985(Q1). DOI:10.4049/jimmunol.1500304.

Eguizabal C, Zenarruzabeitia O, Monge J, Santos S, Vesga MA, Maruri N, Arrieta A, Riñón M, Tamayo-Orbegozo E, Amo L, Larrucea S, Borrego F. Natural killer cells for cancer immunotherapy: pluripotent stem cells-derived NK cells as an immunotherapeutic perspective.. Front Immunol. 2014; 5: 439. FI: 0,000(Q0)

Amo L, Tamayo-Orbegozo E, Maruri N, Eguizabal C, Zenarruzabeitia O, Riñón M, Arrieta A, Santos S, Monge J, Vesga MA, Borrego F, Larrucea S. Involvement of platelet-tumor cell interaction in immune evasion. Potential role of podocalyxin-like protein 1.. Front Oncol. 2014; 4: 245. FI: 0,000(Q0)

Simhadri VR, Mariano JL, Zenarruzabeitia O, Seroogy CM, Holland SM, Kuehn HS, Rosenzweig SD, Borrego F. Intact IL-12 signaling is necessary for the generation of human natural killer cells with enhanced effector function after restimulation. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:1190-3. FI:11,476(Q1)

Peruzzi G, Femnou L, Gil-Krzewska A, Borrego F, Weck J, Krzewski K, Coligan JE. Membrane-Type 6 Matrix Metalloproteinase Regulates the Activation-Induced Downmodulation of CD16 in Human Primary NK Cells. J Immunol.2013;191:1883-94. FI: 5,520(Q1)

Tesis